Результати двох досліджень, які нещодавно були опубліковані в журналі Lancet Oncology, дають надію на впровадження більш ефективної терапії базальноклітинного раку шкіри (базаліоми).
Перше дослідження під назвою BOLT було присвячено вивченню абсолютно нового препарату, який очікує на дозвіл на клінічне застосування в Австралії, Європейському Союзі та Сполучених Штатах.. Це сонідегіб (sonidegib) під торговою маркою Odomzo виробництва компанії Novartis.
Інше дослідження, відоме як STEVIE, представило цінні дані щодо безпеки препарату вісмодегіб (vismodegib), що випускається під торговою маркою Erivedge компанією Genentech. Дослідження було запущено ще у 2012 році.
Обидва препарати відносяться до однієї групи – це нова група інгібіторів сигнального шляху..
«Вісмодегіб і сонідегіб обидва є ефективними засобами для лікування базальноклітинного раку шкіри на пізніх стадіях», - заявив доктор Майкл Міджен (Michael R Migden), співробітник Хірургічного центру Моха при Онкологічному центрі Андерсона в Техасі, провідний автор дослідження сонідегібу та один із авторів.
Доктор Міджен каже, що пацієнти по-різному відповідають на ці препарати, і їм було досить складно визначити, який з варіантів є «оптимальнішою опцією лікування».
Сонідегіб: дослідження BOLT.
Дослідження BOLT – це багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження фази 2, у якому брали участь 230 пацієнтів із базаліомою на пізніх стадіях.
79 учасників отримували сонідегіб по 200 мг на добу (мінімально ефективна доза), а 151 учасник отримував сонідегіб у дозі 800 мг на добу (максимально переносима доза).. Дослідження мало продовжуватися до моменту, коли відновиться прогресування хвороби або коли пацієнт змушений буде відмовитися від лікування через токсичність препарату.
Оцінка результатів лікування проводилася на 5-му та 9-му тижні, а потім кожні 8 тижнів. Для оцінки використовувалися модифіковані критерії Response Criteria in Solid Tumors (RECIST), для пацієнтів із метастазами використовували RECIST версії 1.
«Модифікована система оцінки RECIST доповнює дані МРТ стандартними або анотованими кольоровими фотографіями, як вимагають рекомендації ВООЗ», - пишуть автори дослідження у статті.
Лікування продовжували протягом 4 місяців і більш далеко не всі учасники: 91% пацієнтів у 1-й групі (200 мг на добу) та 70% пацієнтів у 2-й групі (800 мг на добу).
Первинною кінцевою точкою дослідження був загальний відсоток відповіді (ORR). Цей показник у 1-й групі з локалізованою пухлиною склав 47%, а у групі з метастатичним раком – 15%. У 2-й групі (800 мг на добу) загальний відсоток відповіді склав 35% та 17% відповідно.
Контролювати захворювання (повна відповідь, часткова відповідь, стабілізація) вдавалося краще в 1-й групі (200 мг на добу) – 91% та 92% відповідно. У 2-й групі, яка отримувала 800 мг на добу, цей показник становив лише 78% т 83%.
Тривалість життя без прогресування хвороби (PFS) при метастатичній базаліомі становила 13,1 місяця при 200 мг на добу та 7,6 місяця при 800 мг на добу..
Побічні явища були зареєстровані у 95% учасників. Найбільш поширеними побічними явищами були м'язові спазми (49%), алопеція (43%), дисгевзія (38%), нудота (33%), підвищення рівня сироваткової креатинкінази (29%), слабкість (29%) та втрата ваги (27%)..
Переривання лікування та зниження дози були зареєстровані у 32% учасників з 1-ї групи та у 60% учасників з 2-ї групи. Відсоток пацієнтів, які відмовилися від продовження терапії, склав 22% та 36% відповідно.
"
Вісмодегіб: дослідження STEVIE.
Дослідження STEVIE, за словами авторів, є " Дослідження включало 1227 пацієнтів з базаліомою на пізніх стадіях. До нього входили лише дорослі пацієнти (18 років і старше) з гістологічно підтвердженим захворюванням, які не підходили для хірургічного лікування або мали рецидив хвороби після двох та більше хірургічних втручань..
Усі учасники дослідження отримували висмодегіб перорально по 150 мг на добу курсами по 28 днів.. Первинною точкою дослідження STEVIE була безпека препарату.
Пацієнти, які були включені в аналіз, прийняли щонайменше 1 дозу препарату. Середня тривалість лікування вісмодегібом у них склала 36,4 тижня (36,2 тижні для учасників з локалізованою пухлиною та 52,0 для учасників з метастатичним раком).
Лікування Вісмодегіба змушені були зупинити 80% пацієнтів. У 98% пацієнтів було зареєстровано як мінімум один побічний ефект.. Найчастішими побічними явищами були: м'язові спазми (64%), алопеція (62%), дисгевзія (54%), втрата ваги (33%), астенія (28%), зниження апетиту (25%), агевзія (22%). Більшість побічних явищ виявлялася вже у перші 6 місяців прийому препарату.
Серйозні побічні явища були зареєстровані у 22% пацієнтів. Лікування припинялося через прогресування хвороби або непереносні побічні явища, в основному через останні. Примітно, що багато пацієнтів відмовлялися від лікування вісмодегібом, навіть незважаючи на досягнення хороших результатів (73% з них досягли часткової або повної відповіді)..
Оцінка результатів проводилася за критеріями RECIST. Автори повідомляють, що загальний відсоток відповіді на терапію склав 66,7% для метастатичної базаліоми та 37,9% для локалізованої пухлини.. Тривалість життя без прогресування хвороби склала 13,1 та 24,5 місяця відповідно.
Доктор Хенсон звертає увагу, що у дослідженні STEVIE середній вік хворих становив 72 роки, що може частково пояснити погану переносимість препарату.. Він вважає за необхідне провести додаткові дослідження за участю молодших пацієнтів.
Довготривала переносимість висмодегібу.
Коли було оголошено про створення вісмодегібу, вчені назвали цей препарат «найбільшим досягненням у цій галузі за останні роки» і голосно заявляли про його «чудові ефекти». Ці приємні заяви були викликані результатами дослідження ERIVANCE, опублікованого в «Журналі медицини Нової Англії» у 2012 році..
Тепер доктор Катріона Мейбері (Catriona M Maybury) з Королівського коледжу Лондона говорить більш стримано: «Вісмодегіб був першим у групі SMO-інгібіторів і продемонстрував хороші короткочасні результати. Проте успіх його обмежений через високий ризик розвитку резистентності, а багато пацієнтів змушені відмовлятися від лікування через непереносні побічні ефекти»..
«Проміжний звіт з дослідження STEVIE демонструє, що вісмодегіб нормально переноситься пацієнтами, і підтверджує профіль безпеки, про який нам відомо з минулих досліджень», - розповідає в інтерв'ю Medscape Medical News доктор Йохан Хенсон (Johan Hansson), співробітник відділення онкопатології Каролінського інституту у Швеції.
Але інші вчені не погоджуються з таким оптимізмом. Їх турбує, що під час випробувань 80% пацієнтів змушені були відмовитися від лікування вісмодегіб через побічні ефекти. Більшість випадків була пов'язана з побічними явищами рівня 1/2.
«Загалом ми вважаємо, що профіль безпеки вісмодегібу залишається серйозною перешкодою для довготривалої терапії цим препаратом», - заявив доктор Мейбері.
Коли зайшла розмова про зниження дози вісмодегібу з метою підвищення комплаєнсу без шкоди ефективності терапії, доктор Хенсон сказав: «Наскільки мені відомо, ефективність вісмодегібу в нижчих дозах ніде не задокументована. Дослідження STEVIE показало, що з токсичністю препарату можна справлятися, якщо переривати лікування та робити хворим на «канікули» тривалістю до 8 тижнів.. Причому без зниження ефективності».
"
medbe. ru.