Арсенал імунотерапії меланоми включає анти-PD-1 і анти-CTLA-4 препарати, талімоген лахерпарепвек, адоптивную клітинну терапію та інші інструменти.
Імунотерапія продовжує змінювати ландшафт сучасної онкології.
Молекулярний механізм дії імунотерапії заснований на взаємодії імунної системи і специфічних молекул, присутніх на поверхні ракових клітин.
Викликаний Іммунопрепарат відповідь проти новоутворень, як правило, опосередкований цитотоксичними T-лімфоцитами.
Щоб організм міг відреагувати проти чужорідної клітини, необхідно спочатку активувати «наївні» T-клітини.
Цитотоксичний відповідь може бути запущений за допомогою двох сигналів:.
• первинний сигнал опосередковується Т-клітинним рецептором (TCR), пов'язаних зі специфічним антигеном на антигенпрезентующими клітці (АРС);
• вторинний сигнал ґрунтується на взаємодії між рецептором CD28 на поверхні лімфоцитів і CD80 / 86 на антигенпрезентующими клітці.
Імунні клітини повинні також отримувати ингибирующие сигнали, які захищають організм від аутоімунних реакцій, допомагають контролювати запалення і відповідають за толерантність материнського організму до клітин плоду.
До теперішнього часу для лікування раку були схвалені численні біологічні препарати, включаючи рітуксімаб, трастузумаб, алемтузумаб і авелумаб.
Імунотерапевтичні агенти проти PD-1 (ніволумаб, пембролізумаб) і анти-CTLA-4-антитіло іпілімумаб стали першими інструментами імунотерапії при метастатичної або неоперабельний меланоми. У пострадянських країнах ці препарати доступні в якості терапії першої або другої лінії при прогресуючої меланоми.
Імунотерапія меланоми сьогодні знаходиться на етапі становлення і призводить до поступового поліпшення виживаності пацієнтів.
Результати, представлені на останній зустрічі Американського товариства клінічної онкології (ASCO), показали високі показники відповіді на нові комбінації інгібіторів імунних контрольних точок (анти-CTLA4 і анти-PD1) з різними типами імунотерапії або таргетной терапією.
Сьогодні в рамках численних клінічних випробувань продовжують вивчатися різні комбінації, особливо для пацієнтів з меланомою, у яких захворювання прогресувало на інгібітори імунних контрольних точок.
Додавання епакадостата до пембролізумабу виявилося досить безпечним і ефективним (частота відповіді 56%, 6% повних ремісій), але не привело до очікуваних результатів. Ефект залежав від присутності білка PD-L1 в пухлинах (частота відповіді - 71% у пацієнтів з позитивним статусом PD-L1 в порівнянні з 29% у пацієнтів з негативним статусом PD-L1).
Останні дані, отримані в ході клінічних випробувань за участю пацієнтів, у яких на тлі імунотерапії спостерігалося прогресування захворювання, показує безпеку і ефективність інгібітору імунної контрольної точки LAG-3 в комбінованої терапії з ніволумабом (55 учасників).
Частота відповіді в цій попередньо пролікованих групі досягла 12,5%.
Наступна комбінація онколітичних вірусу CVA21 з іпілімумабом, випробувана на групі 22 пацієнтів, продемонструвала високу частоту відповіді, причому у 4 пацієнтів була відзначена повна ремісія.
Багатообіцяючою можливістю для пацієнтів з меланомою, які раніше отримували інгібітори імунних контрольних точок, є ентіностат. Цей препарат в комбінації з пембролізумабом дає вражаючу частоту відповіді 31%.
Першою областю застосування імунотерапії стали нирково-клітинний рак і меланома. Болюсні інфузії інтерлейкіну-2 у високих дозах (HD-IL-2) були схвалені FDA в 1998 році для лікування метастатичної меланоми в зв'язку з тривалим відповіддю.
Тоді загальна частота відповіді (ORR) досягла 16% (повна відповідь 6%, часткову відповідь 10%), причому 60% повних респондерів демонстіровалі довготривалі відповіді, що вказує на можливість довгострокового контролю мікрометастатіческого меланоми за допомогою HD IL-2.
Проте, введення HD-IL-2 завжди вимагає госпіталізації пацієнтів з інтенсивним моніторингом. Застосування цього препарату обмежено спеціалізованими центрами з персоналом, який має достатній досвід роботи з даною схемою лікування.
Під час лікування интерлейкином пацієнти піддаються ризику поліорганних ускладнень, тому підходять тільки молоді пацієнти без серйозних супутніх захворювань.
Другим препаратом, схваленим тільки для ад'ювантної терапії резецированной меланоми високого ризику, був інтерферон альфа (INF-? , Інтрон А).
У пацієнтів з метастатичної меланомою INF-? демонструє високу протипухлинну активність при ORR 22% (повна відповідь \u003c4%). Слід зазначити, що відповіді переважно були обмежені пацієнтами з низькою пухлинної навантаженням.
Побічні ефекти терапії інтерфероном істотно впливають на якість життя. Лихоманка, слабкість, стомлюваність, біль у м'язах, аутоімунні явища в ряді випадків змушують хворих відмовитися від терапії.
пегілірований INF-? (Пегінтрон) забезпечує нормальну переносимість при аналогічній ефективності у хворих з метастатичним захворюванням.
Клінічна користь від болюсного IL-2 і / або INF-? надала «підтвердження концепції» для подальших досліджень в області іммунонікологіі і дозволила імунотерапії меланоми розвиватися протягом останнього десятиліття.
Інгібітори імунних контрольних точок в лікуванні меланоми.
Нижче наведені найсучасніші дані з теоретичним обгрунтуванням клінічного використання інгібіторів імунних контрольних точок при меланомі.
Антитіла проти CTLA-4.
У 1987 році Джеймс Еллісон ідентифікував антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA-4), який запобігав атаку Т-лімфоцитів на пухлинні клітини. Виникла ідея, що блокада CTLA-4 дозволить активувати імунну систему проти раку.
У 1996 році з'явилися перші експериментальні дані про протипухлинну активність блокади молекул CTLA-4 у гризунів, що і дозволило перевести нову молекулу під час ранньої фази клінічних випробувань.
У 2010 році були представлені видатні дані клінічного випробування III фази MDX010-20 про протипухлинної активності іпілімумаба, і відразу після цього препарат був зареєстрований для лікування прогресуючої меланоми.
1-річна та 2-річна виживаність пацієнтів дорівнювала 46% і 24% для іпілімумаба, тоді як для контрольної групи ці показники склали 25% і 14% відповідно.
Найбільш велика група була описана в статті Schadendorf et al. і включала 1861 випадок з 2 випробувань III фази, 8 з II фази, ще 2 з обсервацій, а також 2965 пацієнтів, які отримували іпілімумаб в рамках програми розширеного доступу.
Період спостереження досяг 10 років. 3-річна виживаність досягла 21%, а після цього періоду спостерігалося плато з питанням безпеки, пов'язаних з ефектом активації аутореактівних лімфоцитів. Останній відзначався у 18-23% пацієнтів.
Найбільш частими явищами були коліт, ураження шкіри і ендокринопатії.
Антитіла проти білка запрограмованої смерті-1 (PD-1).
Okazaki et al. виявили на Т-клітинах молекулу, яка була названа білком запрограмованої клітинної смерті 1 (PD-1).
Майже через 20 років було розроблено антитіло проти PD-1.
Клінічні дані дозволяють говорити про те, що анти-PD1 імуноглобуліни найбільш ефективні при меланомі. У клінічному випробуванні CheckMate 066 препарат ніволумаб давали 210 пацієнтам із неоперабельними або метастатичної меланомою.
1-річна виживаність досягала 72,9%, а медіана виживання без прогресування захворювання (PFS) дорівнювала 5,1 місяці.
У клінічному випробуванні KEYNOTE-006 порівнювався пембролізумаб, що вводиться кожні 2 тижні або 3 тижні, з іпілімумабом - в 4 дозах кожні 3 тижні. 1-річна виживаність досягла 74,1%, 68,4% і 58,2% у кожній групі відповідно.
Як ніволумаб, так і пембролізумаб продемонстрували безпрецедентно високу ефективність і значно поліпшили прогноз у пацієнтів з меланомою.
Останні дані свідчать, що відповідь на лікування є стійким навіть після припинення імунотерапії. Віддалені результати випробування KEYNOTE-006 показали, що у 91% пацієнтів, які закінчили дворічний протокол, рак не прогресував.
Як ніволумаб, так і пембролізумаб демонструють ще більш переважний профіль безпеки, ніж іпілімумаб. Пов'язані з активацією імунітету небажані явища в 3 або 4 ступеня (відповідно до CTCAEv4) відзначені у 10-13% пацієнтів і були в більшості випадків керованими системними кортикостероїдами.
Клінічні дані підтверджують, що інгібітори імунних контрольних точок демонструють особливо високу активність раніше пролікованих пацієнтів з раком сечового міхура, меланомою і недрібноклітинний рак легені.
Було висловлено припущення, що відповідь під час імунотерапії залежить від кількості так званих неоантигенна - антигенів, представлених на ракових клітинах, які є результатом опухолеспеціфіческіх мутацій.
Дійсно, згадані вище новоутворення характеризуються особливо великою кількістю соматичних мутацій (мутационная навантаження пухлини).
Деякі дані свідчать, що навіть серед меланоми існує кореляція між мутаційної навантаженням і ступенем клінічної користі від імунотерапії.
Комбінація анти-PD-1 і анти-CTLA-4.
На підставі результатів доклінічних досліджень доведено, що застосування двох інгібіторів контрольної точки (анти-PD-1 і анти-CTLA-4) пов'язано з підвищеною інфільтрацією запальних клітин (Т-лімфоцитів) і значно більш високу протипухлинну ефективністю комбінованої терапії.
Результати клінічних випробувань Checkmate-069 і Checkmate-067 підтвердили, що комбінація має вражаючу клінічної протипухлинну активність.
У 2015 році результати CheckMate 067, присвяченого метастатической / неоперабельний меланоми, підтвердили явну перевагу комбінації ніволумаба і іпілімумаба в порівнянні з монотерапією інгібіторами контрольних точок.
Найвищий показник відповіді досягнутий в комбінованій групі, але монотерапія з ніволумабом діяла краще, ніж один іпілімумаб; частота відповіді склала 57,6, 43,7 і 19% відповідно. Більш того, комбінація інгібіторів імунних контрольних точок дала кращий з опублікованих до теперішнього часу результат у пацієнтів з метастатичної меланомою.
Медіана виживання без прогресування становила 11,5 місяців і була значно більше, ніж медіана для одного іпілімумаба - 2,9 місяці. Загальна виживаність також покращилася при комбінованої терапії, і становила 64% для комбінації проти 59% для монотерапії ніволумабом і 45% для іпілімумаба.
Побічні ефекти, пов'язані з лікуванням, мали місце у 82,1% пацієнтів в групі ніволумаба, у 95,5% пацієнтів в групі ніволумаб + іпілімумаб і у 86,2% пацієнтів в групі іпілімумаба. Найбільш частими небажаними явищами у комбінованій групі були діарея (44,1%), стомлюваність (35,1%) і свербіж шкіри (33,2%).
Частота небажаних явищ 3/4 ступеня також була вище в групі комбінованої терапії (55,0%), ніж в групі ніволумаба (16,3%) або в групі іпілімумаба (27,3%).
Представлені результати підтверджують клінічну застосовність комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією, але необхідно враховувати профіль токсичності.
Для вивчення біомаркерів пацієнти були розділені відповідно до статусу PD-L1.
У популяції з позитивним статусом PD-L1 (більше 5% клітин з експресією) медіана виживаності без прогресування склала 14,0 місяців, в групі ніволумаба - 14,0 місяця, в групі ніволумаб + іпілімумаб, а в групі іпілімумаба 3,9 місяці.
Серед пацієнтів з негативним статусом пухлини PD-L1 медіанна виживаність без прогресування склала 5,3 місяці, 11,2 місяця і 2,8 місяця відповідно.
Таким чином, комбінація інгібіторів контрольних точок є найкращим варіантом, коли експресія PD-1 нижче 5%, в інших випадках одного ніволумаба досить для досягнення задовільних результатів з точки зору виживання з мінімально токсичним профілем терапії.
Іпілімумаб не рахується препаратом першої лінії при метастатичної меланоми. Ніволумаб або пембролізумаб слід призначати в монотерапії або в комбінації з антитілами проти CTLA-4.
У світлі останніх досліджень комбінована терапії в основному необхідна пацієнтам з метастазами в мозок (популяція з дуже несприятливим прогнозом).
У 2017 році дані випробування CheckMate 204 показали значне поліпшення виживаності пацієнтів з безсимптомними метастазами в мозок (принаймні, один метастаз розміром 0,5-3,0 см), які отримують комбіновану терапію, у порівнянні з монотерапією іпілімумабом.
Лікування базувалося на наступною схемою: ніволумаб (1 мг / кг) + іпілімумаб (3 мг / кг кожні 3 тижні? 4), а потім ніволумаб 3 мг / кг кожні 2 тижні до прогресування захворювання або неприйнятних реакцій токсичності.
Стереотаксическая радіохірургія була дозволена в цьому дослідженні.
Через 56% досягнутих в цьому дослідженні внутрішньочерепних відповідей було висловлено припущення, що інгібітори імунних контрольних точок можна використовувати при метастатичної меланоми з метастазами в мозок.
Результати рандомізованого дослідження II фази, де пацієнтів поділяли на групи ніволумаб + іпілімумаб або ніволумаб + плацебо, показали, що внутрішньочерепної відповідь частіше досягається при комбінованої терапії (44%), ніж при монотерапії (20%).
У випробуванні 6-місячна виживаність без прогресування склала 50%.
Талімоген лахерпарепвек (T-VEC).
У той час як вищеописані речовини є моноклональними антитілами і працюють за принципом блокади контрольних точок, T-VEC - унікальний онколітичних вірус, який був генетично модифікований для націлювання на пухлинні клітини і одночасного посилення протипухлинного імунної відповіді.
Фахівці з генної інженерії впровадили T-VEC ген гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора, в той час як гени, що кодують ICP34. 5 і ICP47, були повністю видалені для забезпечення селективності щодо пухлини.
В ході недавнього клінічного випробування III фази T-VEC порівнювали з підшкірними ін'єкціями GM-CSF в групі з 436 пацієнтів із неоперабельними меланомою IIIB, IIIC або IV стадії. Онколітичних вірус продемонстрував клінічну користь з тривалими відповідями в підгрупі пацієнтів зі стадією IIIB / IIIC / IVA, де медіана загальної виживаності досягла 41,1 місяця.
Адоптівная клітинна терапія.
Адоптівная клітинна терапія (ACT) передбачає збір лімфоцитів з відбором in vitro, їх модифікацією і активацією з наступним вливанням оброблених лімфоцитів назад в організм пацієнта для індукції імунних протипухлинних реакцій.
Найчастіше для ACT використовуються лімфоцити периферичної крові або инфильтрирующие пухлина лімфоцити (TIL).
Клінічне випробування за участю 93 пацієнтів показало загальну частоту відповіді на рівні 56% з керованою токсичністю. Хворі, які досягли повної відповіді, досягли тривалої безрецидивної виживаності при середньому періоді спостереження 31 місяць.
medbe. ru.