Микрофотография с промежуточным увеличением муцинозной опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (LMP). Пятно H&E. На микрофотографии показаны: Простой муцинозный эпителий (справа) и муцинозный эпителий, который псевдослоится (слева – диагностика опухоли LMP). Эпителий в форме листа виден в верхней части изображения. Кредит: Нефрон /Википедия. CC BY-SA 3.0 Исследование Людвига по изучению рака выявило клеточное взаимодействие, которое имеет важное значение для способности цитотоксических Т-лимфоцитов иммунной системы уничтожать опухоли яичников, и показало, что его участие может помочь определить эффективность иммунотерапии блокад контрольных точек при различных видах рака.
Исследование, проведенное директором Людвигом Лозаннским Джорджем Кукосом и опубликованное в текущем выпуске журнала “Раковые клетки”, описывает, как проникающие Т-лимфоциты (TILs), которые лучше всего способны убивать раковые клетки, находятся в островках внутри опухолей яичников. Эти островки дополнительно содержат иммунные клетки, известные как антигенпрезентирующие клетки (АСК).
Кукос и его команда показывают в экспериментах с культурой клеток и мышами, что АСУ ТП, которые помогают направлять TILs к раковым клеткам и поддерживайте их активность, стимулируйте белок, известный как CD28, на TILs, чтобы повысить и поддерживать их функциональность. При лечении антителами против блокады контрольных точек PD-1, которые отключают тормоза, наложенные на функцию TIL, именно это взаимодействие “лицензирует” TILs для уничтожения опухолевых клеток.
“Знание того, что TILS необходимо для поддержания иммунной атаки на опухоли и что приводит их в такое состояние, открывает окно для новых терапевтических подходов к раку яичников, а также ряду других типов рака, которые долгое время сопротивлялись иммунотерапии”, – сказал Кукос.
В исследовании, проведенном Коукосом в 2003 году, впервые сообщалось, что рак яичников, инфильтрированный большинством TILs, связан с самым длительным временем выживаемости пациентов. Тем не менее, рак, как и большинство других, также оказался относительно устойчивым к иммунотерапии блокадой контрольных точек против PD-1.
Исследуя этот феномен, Коукос и его команда составили профиль TILS из образцов серозного рака яичников высокой степени (HGSOC), наиболее распространенной и агрессивной формы заболевания.
Они обнаружили, что наиболее эффективные противоопухолевые препараты находились в островках внутри опухолей, а не на их периферии. Они показывают, что TILS в этих опухолях существуют в широком спектре состояний—от активированного и готового к атаке до различной степени истощения до смертельного истощения, состояния постоянной неэффективности.
Микроскопия и молекулярный анализ показали, что TILS, наиболее способные атаковать опухоли, участвуют в двусторонней ассоциации внутри островков-вовлекая раковые антигены со своими специализированными рецепторами, с одной стороны, и APC, такие как дендритные клетки и макрофаги, с другой.
“Наши результаты объясняют, почему наличие TILs, особенно в опухолевых островках, уже давно связано с лучшими прогнозами для пациентов с раком яичников”, – сказал Кукос. “Кроме того, они показывают, что совместная стимуляция CD28 Т-клеток с помощью APCs не является исключительным делом лимфатических узлов, но происходит также в сердце опухоли, в пределах островков опухоли, где Т-клетки вовлекают опухолевые клетки для разрушения. Мы считаем, что это взаимодействие является ключевым для поддержания успешной иммунной атаки и впервые показывает в опухолях человека, что успешные Т-клетки не одиноки, а скорее поддерживаются миелоидными нишами”.
Исследователи также обнаружили, что наиболее способные TIL также экспрессируют молекулу PD-1, которая тормозит их нацеленную на опухоль активность. Этот тормоз отключен блокадой контрольно-пропускного пункта против PD-1. Но свирепость и долговечность атаки TIL после такого обращения в значительной степени зависят от их связи с БТР.
Исследования показали, что АСУ ТП активируют TILS в этих островках, вовлекая CD28. Фактически, способность блокады PD-1 активировать TILs, по-видимому, зависит от их одновременной совместной стимуляции через CD28.
Эти результаты могут иметь отношение не только к раку яичников. Исследователи идентифицируют сигнатуру экспрессии генов, связанную с эффективной активацией TIL в опухолях яичников, и показывают, что она также связана с видами рака, которые, как известно, более чувствительны к иммунотерапии против PD-1, такими как меланома и немелкоклеточный рак легких. И наоборот, сигнатура реже встречается в опухолях, которые не реагируют на эту терапию, таких как рак толстой кишки. Кроме того, отдельная генная сигнатура, отражающая активацию APC в опухолях, связана с положительными реакциями на блокаду контрольных точек в различных типах опухолей.
Кукос и его коллеги также обнаружили, что иммунотерапия против CTLA-4, которая нацелена на отдельный тормоз Т-клеток, усиливает иммунотерапию против PD1, позволяя стимулировать CD28 на TILs. Сделав этот вывод еще одним шагом, они показали, что добавление стимулятора APCs, известного как CD40L, в сочетании с блокадой анти-PD-1 и анти-CTLA-4 восстановило противоопухолевую активность невосприимчивых TILs в клеточных культурах.
Протестировав этот подход в исследованиях на мышах, имплантированных с опухолями яичников, исследователи продемонстрировали, что комбинация трех методов лечения привела к гораздо лучшему контролю опухоли в модели мыши, чем при однократной или двойной терапии.
Поскольку методы лечения, рассмотренные в этом исследовании, уже широко используются или находятся в клинической разработке, результаты этого исследования могут быть подвергнуты клинической оценке относительно быстро.
med-heal.ru