Кардинальним для розуміння механізму клімаксу є питання: чи зберігається вся система регуляції оваріального циклу стабільною протягом 40 років її функціонування або в самому репродуктивному гомеостаті відбуваються певні зрушення, що зумовлюють настання менопаузи?
В цьому відношенні насамперед звертає на себе увагу вікове підвищення рівня гонадотропінів: в період від 20 до 40 років, т. ще при правильному менструального циклу, добова екскреція з сечею сумарних гонадотропінів (фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ)) збільшується майже в 4 рази.
Хоча підвищення екскреції гонадотропінів починається в період, коли ще не спостерігається зниження в крові рівня естрогенів, продукція останніх поступово знижується в міру збільшення віку, особливо з 40 років і різко зменшується в постменопаузальному періоді (Brown et al. , 1959; Baird, Guevara, 1969).
Тому настільки ж принциповим є питання: чи пов'язаний механізм клімаксу з периферичних типом гомеостатической недостатності, подібно до того як це спостерігається при кастрації, або, навпаки, первинно виникають гипоталамические зміни, що викликають, зокрема, підвищення секреції гонадотропінів і в кінцевому підсумку вимикання циклічної діяльності яєчників?
Ряд непрямих доказів на користь первинної ролі гіпоталамічних змін в механізмі клімаксу або точніше клімактеричного неврозу був приведений Барановим і Дільманов (1949). Надалі було висловлено припущення, що вікове підвищення секреції ФСГ починається до того, як зменшується продукція естрогенів, і що це є показником первинності гіпоталамічних змін в механізмі клімаксу (Дильман, 1958).
В кінцевому підсумку запропонована модель механізму клімаксу (Дильман, 1961, 1974, 1981). Відповідно до цієї моделі то підвищення гіпоталамічного порогу в тонічному центрі, яке забезпечує включення репродуктивної функції, не припиняється і після встановлення овариального циклу.
Це призводить внаслідок ослаблення механізму негативного зворотного зв'язку до віковою підвищенню секреції гонадотропінів, що чітко вже вловлюється між 20-29-м і 30-39-м роками. Підвищення порогу чутливості гіпоталамо-гіпофізарного комплексу до інгібірує, естрогенів було показано як в експерименті (Дильман, Анісімов, 1979), так і у менопаузальних жінок (Isaaks, Havard, 1978; Mills, Mahesh, 1978).
Збільшення концентрації гонадотропінів в крові призводить до надмірної стимуляції яєчників і, зокрема, до гіперплазії інтерстиціальної тканини. Підвищення стимуляції яєчників гонадотропінами повинно призводити до збільшення продукції естрогенів.
Однак якщо функція яєчників оцінюється на підставі визначення класичних естрогенів, головним чином естрадіолу, то таке підвищення не виявляється. Для пояснення цього протиріччя було висунуто уявлення про виникнення якісного зрушення в діяльності яєчників, що піддаються інтенсивної стимуляції гонадотропінами, переважно ФСГ (Дильман, 1968).
Згідно з цим поданням, вікове підвищення концентрації в крові ФСГ викликає ушкодження гранулезной тканини, тоді як збільшення рівня в крові ЛГ - гіперплазію інтерстиціальної тканини яєчників. Це призводить до зміни шляхи синтезу статевих гормонів, так як попередники естрогенів виникають в інтерстиціальної тканини, але процеси, що відбуваються в гранулезной тканини, забезпечують перетворення андрогенів в естрогени.
Тому було висловлено припущення, що в репродуктивному періоді зі збільшенням віку яєчники починають продукувати замість естрадіолу інші естрогеноподібні стероїди, позначені як некласичні естрогени або некласичні фенолстероіди, причому в менопаузі яєчниками вже «виробляються в основному некласичні фенолстероіди» (Дильман, 1968).
Таким чином, у міру старіння паралельно збільшенню рівня в крові гонадотропінів відбувається збільшення екскреції некласичних фенолстероіди. Це компенсаторне посилення діяльності яєчників у відповідь на підвищення секреції гонадотропінів є наслідком вікового підвищення порога чутливості до регулірущіе сигналам на рівні тонічного центра.
У свою чергу компенсаторне посилення продукції некласичних естрогенів грає дуже важливу роль в подальшому механізмі клімаксу. Відповідно до даної моделлю клімаксу підвищення гіпоталамічного порогу чутливості виникає після включення репродуктивної функції не тільки в тоническом, але і в циклічному центрі (це припущення було в подальшому підтверджено експериментально) (Lu et al. , 1977).
З огляду на, що в механізмі овуляції істотне значення має дію естрогенів на циклічний центр за механізмом позитивного зворотного зв'язку, природно було припустити, що припинення овуляції повинно виникати тоді, коли компенсаторне посилення гормональної діяльності яєчників виявиться недостатнім для подолання виникає резистентності циклічного центра.
У світлі цього припущення часте виникнення фолікулярних кіст в пременопаузальном періоді (що відповідає фолікулярної фазі клімаксу по Цондека) є показником недостатньої компенсації гіпоталамічних зрушень, незважаючи на підвищення рівня статевих гормонів, тоді як вікове вкорочення фолікулярної фази циклу, що спостерігається в процесі нормального старіння, відображає надмірність.
У 18-30 років тривалість фолликулиновой фази циклу становить 16. 9 ± 3. 7 дня, в 40-41 рік - 10. 4 ± 2. 9 дня і в 46-51 рік - 8. 2 ± 2. 8 дня. При цьому тривалість лютеїнової фази практично не змінюється (Korenman, Sherman, 1976). В даний час відомо, що в міру збільшення віку відбувається зменшення продукції естрону і естрадіолу в яєчниках, однак збільшується биотрансформация в естрон андрогенного попередника жіночих статевих гормонів - андростендиона, який синтезується як інтерстиціальної тканиною яєчників, так і корою наднирників.
Біотрансформація андростендиона відбувається переважно в жировій тканині під впливом ферменту ароматази, ніж, зокрема, пояснюється підвищення продукції естрогенів у менопаузальних жінок паралельно збільшенню маси тіла. Однак до сих пір залишається нез'ясованим, чи трансформується андростендион також в інші естрогеноподібні стероїди, т. в некласичні фенолстероіди, або вони з'являються в організмі внаслідок подальшого метаболізму естрону.
Згідно викладається моделі, ключовими є 2 чинника в механізмі клімаксу:.
1) вікове підвищення гіпоталамічного порогу чутливості до дії естрогенів за механізмом позитивного зворотного зв'язку на рівні циклічного центра;
2) компенсаторне підвищення рівня естрогенних гормонів.
Відповідно, чим більше значно виражено це компенсаторне посилення, тим тривалішим є репродуктивний період, але тим більш значною естрогенної гіперстимуляції піддаються тканини репродуктивної системи. Це уявлення дає прийнятне пояснення віковою наростання частоти рака в репродуктивних естрогеннозавісімих тканинах, незважаючи на вікове зниження секреції естрону і естрадіолу, т. класичних естрогенів.
Нарешті, зазначена модель дозволила пояснити єдиним механізмом як вікове включення, так і вимикання репродуктивної функції в жіночому організмі. На користь гипоталамического механізму вікового вимикання репродуктивної функції в подальшому різними дослідниками були отримані переконливі дані.
Зокрема, було показано, що трансплантація молодим кастрованим щурам яєчників, взятих у старих щурів з постійним еструса, призводить до відновлення функції яєчників. Навпаки, яєчники молодих тварин репродуктивного віку припиняють циклічне функціонування після трансплантації їх оваріектомірованним старим щурам (Kushima et al. , 1961; Aschheim, 1965).
Крім того, відновлення естрального функції у щурів було отримано за допомогою попередника дофаміну L-ДОФА (Quadri et al. , 1973), епіфізарпого поліпептидного екстракту (Дильман, Анісімов, 1979) і прогестерону (Баранов та ін. , 1974). Що стосується самого механізму підвищення гіпоталамічного порогу, то в даний час встановлено вплив принаймні наступних факторів: зниження рівня біогенних амінів в гіпоталамусі, зниження функції епіфіза і збільшення маси жиру в тілі (Дильман, Анісімов, 1979).
Функція менопаузального яєчника Як було зазначено вище, точка зору, згідно з якою в основі механізму клімаксу лежать гипоталамические зміни, в даний час є досить переконливою. Разом з тим не викликає ніяких сумнівів, що ще в репродуктивному періоді зі збільшенням віку починається зниження продукції яєчниками класичних естрогенів, а в подальшому і самі яєчники зазнають атрофічні зміни, які проявляються зменшенням маси яєчників і дегенерацією (атрезією) фолікулів.
Відповідно у міру старіння відбувається зниження продукції естрогенних гормонів, головним чином естрадіолу, в результаті чого основним гормоном менопаузи стає естрон. Добова продукція естрадіолу в менопаузі складає 6 мкг (22 нмоль) (в пременопаузі вона дорівнює 80-500 мкг, або 294-1835 нмоль), естрону - 40 мкг (148 нмоль) і андростендіону - 1300 мкг (4507 нмоль) (Longcope, 1971. Однак приблизно 98% естрону синтезується в яєчниках, а з'являється в результаті внеяічніковой біотрансформації андростендиона.
У свою чергу яєчники в менопаузі продукують головним чином андрогеноподібні гормони: андростендион, дегідроепіандростерон і тестостерон. Швидкість метаболічного перетворення андростендіону залежить від багатьох факторів, зокрема від ступеня ожиріння, віку, функції печінки і щитовидної залози.
Разом з тим слід зазначити, що до цих пір не вивчена величина біотрансформації андрогеноподібні попередників в некласичні фенолстероіди, хоча багато дані свідчать на користь того, що в менопаузального періоду триває продукція некласичних фенолстероіди.
Зокрема, в ряді випадків видалення менопаузального яєчника призводить до значного підвищення екскреції гонадотропінів, хоча екскреція класичних естрогенів, включаючи естрон, при цьому не знижується (Дильман, 1968). Якщо врахувати гипоталамический механізм клімаксу, то залишається неясною причина зниження функціональної активності яєчників в менопаузі.
Прийнято вважати, що в міру старіння яєчники стають все менш чутливими до гонадотропної стимуляції. Тому, хоча рівень гонадотропінів в менопаузі зростає в кілька разів, вважають, що цього підвищення все ж недостатньо для подолання вікової резистентності яєчників.
Однак цілком допустимо і повністю протилежне пояснення, згідно з яким підвищення концентрації гонадотропінів в крові призводить до зниження числа гонадотропних рецепторів в яєчниках відповідно до загального механізму зворотного зв'язку між концентрацією гормонів в крові і числом його рецепторів (Mills, Mahesh, 1978).
Іншими словами, саме підвищення рівня в крові гонадотропінів, первинно обумовлене гипоталамическими зрушеннями, викликає зниження продукції класичних естрогенів, що вносить додатковий внесок в механізм клімаксу.
На користь цього припущення свідчать дані про відновлення у частини жінок в пременопаузальном періоді ритмічної функції яєчників після 5 6 курсів циклічного застосування естрогенів і прогестинів, які забезпечують зниження рівня гонадотропінів у крові.
Вікові зміни гормональної функції статевих залоз у чоловіків і чоловічий клімакс В чоловічому організмі репродуктивна система функціонує в нециклічного, постійному режимі. Раніше вже розглядалося біологічне значення цього явища, що дозволяє долати обмеження, пов'язані з циклічним функціонуванням жіночої репродуктивної системи (Дильман, 1974).
Постійний тип функціонування чоловічих статевих залоз визначається станом гіпоталамуса, який через ЛГ / ФСГ-РФ контролює секрецію ЛГ до ФСГ. Синтез і секреція тестикулярних андрогенів регулюються ЛГ, тоді як сперматогенез - ФСГ. Продукція тестостерону і секреція ЛГ / ФСГ-РФ саморегулюються за механізмом негативного зворотного зв'язку.
Секреція ФСГ, тестостерону і кортизолу в чоловічому організмі має характерний добовий ритм, тоді як продукція ЛГ, контролюючого продукцію тестостерону, не змінюється протягом доби. До теперішнього часу остаточно не уточнено механізм саморегуляції в осі гіпоталамус-ФСГ-сперматогенез, хоча раніше основне значення надавалося естрогенів і Х-фактору (або ингибин).
Невідомо також, чи може ФСГ без участі тестостерону стимулювати процес сперматогенезу. У нормальному чоловічому організмі 95% всього тестостерону продукується семенникамі (Lipsett, 1970). Хоча тестостерон є основним чоловічим статевим гормоном, однак активним андрогеном, що діють у більшості тропів тканин, є дигідротестостерон.
Вікове включення чоловічої репродуктивної системи здійснюється механізмом, аналогічним тому, який функціонує в жіночому організмі. Про це побічно свідчать дані про поступове віковому наростанні рівня ЛГ і ФСГ в крові до періоду статевого дозрівання (табл. 46), а також дані щодо гальмування секреції гонадотропінів у осіб різного віку: наприклад, необхідна для цього доза кломифен-цитрату зростає з 1 мг в день до 5 мг в період статевого дозрівання і доходить до 500 мг у дорослих чоловіків (Kulin et al. , 1969).
medbe. ru.