Чому наука не знає, чи існує старість Займатися проблемою старіння стає модно. Ще десяток років тому пошуки «таблетки від старості» обмежувалися теоретичними напрацюваннями та експериментами на тваринах, а зараз деякі з кандидатів в «таблетки» підкрадаються до другої-третьої фаз клінічних випробувань. З початку десятиліття число таких випробувань зросла вдвічі, а бюджет стартапів для розробки нових методів боротьби зі старістю збільшився у вісім разів. Але в міру того, як ми підбираємося до ворога, його обриси розмиваються все більше і більше. Дивно, але чим довше ми вивчаємо старість, тим гірше можемо визначити, що це таке.
прикордонні труднощі.
Яку статтю по геронтології сьогодні ні відкрий, вона починається словами «старіння - це. Такий початок може здатися дивним: навіщо пояснювати, здавалося б, очевидні речі?
Однак якщо придивитися уважніше, то виявиться, що серед безлічі подібних визначень досить мало збігаються. Тому автори статей перестраховуються і з самого початку докладно пояснюють, що саме вони збираються вивчити, виміряти або перемогти.
Справа в тому, що інтуїтивне визначення старіння, за допомогою якого в побуті кожен з нас, зовсім не застосовується в експерименті.
Уявімо, що ми вирішили знайти ліки «від старості». Логічно припустити, що шукане ліки повинні сприяти тому, щоб молоді люди не старіли, тобто не перетворювалися в старих. Отже, необхідно скласти протокол для лаборанта, який буде відслідковувати, з'явилися серед випробовуваних старі чи ні.
Припустимо, ми зібрали приблизний фоторобот старого, як ми його бачимо: ця людина, швидше за все, погано ходить і часто хворіє, сивий і згорблений, з зморшками і без зубів, багато забуває і не здатний розмножуватися.
Але навіть якщо ми ретельно попрацювали і прописали кількість зморшок, які повинні виникнути у випробуваного, і зубів, які він повинен втратити, щоб його зарахували до людей похилого віку, у нашого лаборанта неминуче виникнуть труднощі. Як бути з тими, хто втратив зуби, але зберіг ідеальну поставу? А з тими, хто посивів або облисів в 30 років?
Проблема, яка очікує нашого невдалого лаборанта, викликана зовсім не тим, що він або ми недостатньо добре попрацювали над визначенням старості. Є ще дві важливі обставини, що роблять поява такого критерію малоймовірним.
По-перше, старіння, як і розвиток, продовженням якої вона є, - процес поступовий. Ніяка зміна в ньому не відбувається одномоментно: зуби випадають по черзі, фізична сила знижується поступово.
Навіть здатність розмножуватися, яку, здавалося б, можна виміряти за принципом «є / немає», не пропадає відразу. Тому немає і чіткої межі між старістю і молодістю.
По-друге, люди похилого віку - дуже різнорідна група. Який би параметр ми не взялися вимірювати, будь то сила хвата руки, концентрація яких-небудь речовин в крові або набір мікробів в кишечнику, розкид по ньому серед літніх членів популяції буде не менше, а то й більше, ніж у молодих.
І в цьому є своя логіка: старі автомобілі однієї моделі схожі один на одного менше, ніж свіжа партія з конвеєра. За довге життя організм людини встигає стільки раз зламати і починають окремі деталі, що накопичує унікальний набір молекулярних і тканинних «шрамів», від яких залежить, наскільки сильно згодом здають ті чи інші його органи.
Саме тому середнє значення, або «норма», яку ми могли б вирахувати для людей похилого віку, чи буде показовим і дозволить нам достовірно відрізнити їх від молодих.
Старий і рулетка.
У парадоксу невдалого лаборанта є очевидне рішення: давайте вимірювати не абсолютне стан людини - постарів або не постарів - а швидкість, з якою він рухається з одного стану в інший, тобто темпи старіння.
Навіть якщо ми не знаємо, де провести межу, ми можемо виміряти середньостатистичну швидкість, з якою накопичуються вікові зміни, і спробувати її знизити - бажано, до нуля.
Але тут виникає інша проблема: чи не дуже ясно, за якими саме змінами необхідно стежити. Серед безлічі клітин і молекул в організмі, на яких так чи інакше позначається протягом часу, потрібно виділити якийсь один параметр, який і буде служити показником старості.
Такі параметри називають маркерами біологічного віку - вважається, що вони, на противагу хронологічним (паспортним) віком, більш точно відображають ступінь старіння організму.
Однак виділити єдиний маркер, що дозволяє судити про стан організму в цілому, - завдання не з легких. У 2004 році дослідники старіння висунули список критеріїв, яким такий маркер повинен відповідати.
Незважаючи на те, що всі вони виглядають абсолютно виправданими, придумати задовольняє їм параметр практично неможливо. Спробуйте самі. Отже, ідеальний маркер біологічного віку повинен:.
Бути легко вимірюваним. Крім того, ці вимірювання, очевидно, не повинні завдавати шкоди здоров'ю випробуваного. Тому визначати вік за допомогою розтину або навіть біопсії внутрішніх органів не вийде, а ось аналіз крові або зіскрібка слизових цілком годиться.
Передбачати ймовірність смерті. Після того як ми придумали маркер, його потрібно якось верифікувати, тобто переконатися, що в ньому є сенс. Можна, звичайно, подивитися, наскільки добре його передбачення співвідносяться з хронологічним віком. Однак цього недостатньо, адже сама ідея біологічного віку полягає в тому, що хронологічний не цілком відображає справжню швидкість старіння. Значить, потрібна якась незалежна перевірка.
Зараз в якості незалежного критерію використовують ризик смерті від природних причин (тобто хвороб і патологічних станів, а не війн і катастроф). Це одне з сучасних визначень старіння: зростаючий ризик смерті.
Незважаючи на те, що до цього визначення є чимало запитань (ми про них недавно розповідали), виміряти ризик смерті досить просто - достатньо просто підрахувати, який відсоток людей певного віку доживає до наступного року.
Таким чином, маркер біологічного віку повинен в якійсь мірі відповідати ймовірності смерті. Тому, наприклад, використовувати в якості нього число зморшок на обличчі (а такого роду ідеї вже виникали) - не найкраща ідея: у людей, які багато працюють на сонці, шкіра зморщується швидше, але майже ніхто від цього не вмирає.
Мати відношення до біологічних причин старіння. У цьому ще одна проблема з оцінкою віку по зморшках: оскільки це зовнішній прояв, воно може бути викликано безліччю причин - подібно до того, як кількість зубів залежить не тільки від віку, але ще і від типу харчування, звички чистити зуби і забіякуватості.
Але біологічні причини старіння лежать глибоко - у всіх сенсах цього слова, - і як тільки ми наважуємося підрахувати, наприклад, число мутацій в клітинах або число постарілих клітин в тканинах, наші виміри стають куди більш травматичними для випробуваного і починають суперечити пункту 1 цього списку.
Працювати на модельних організмах, а не тільки на людину. Оскільки відправною точкою для розробки маркерів біологічного віку служить пошук «таблетки від старості», то корисно відразу задуматися про те, як вона буде проходити клінічні випробування.
Перш ніж таку таблетку випустять для людей, вона повинна буде показати свою ефективність на лабораторних тварин - і непогано б перевіряти її дію по одним і тим же критеріям, тобто по одному і тому ж маркера біологічного віку.
Єдиного маркера, який сьогодні задовольняв би всім цим запитам, не існує. Ті з них, що легко виміряти, на кшталт зовнішніх ознак, рідко пов'язані з глибинними причинами старіння. А вони, в свою чергу, вимагають дорогих і нерідко травматичних методів вимірювання. Нарешті, навіть ті, що проходять по першим трьом критеріям, нерідко провалюються по четвертому.
Наприклад, епігенетичні годинник - набір міток на ДНК, що визначають ступінь її скручування. Їх навчилися легко вимірювати, забираючи клітини зі шкіри або крові (правда, не завжди вони відображають ступінь старіння інших тканин організму).
Вони начебто дійсно пов'язані зі ступенем старіння і дозволяють прогнозувати ризик померти. Але при цьому епігенетичні вік людини не пов'язаний однозначно з віком лабораторних тварин: для кожного виду доводиться розраховувати власну шкалу переведення епігенетичних років в людські, і не завжди вона лінійна - недавно з'ясувалося, наприклад, що для собак вона логарифмічна і нерівномірна.
Нарешті, головна біда з маркерами полягає в тому, що ми до цих пір не знаємо, яка з відомих причин старіння найбільш важлива, і навіть підозрюємо, що такий ключовий причини не існує. Це означає, що кожен параметр, який ми придумаємо, буде вимірювати якусь свою причину, ігноруючи інші.
Наприклад, епігенетичні годинник дають уявлення про працездатність клітин, але нічого не говорять ні про кількість мутацій в їх ДНК, ні про стан їх білків, ні тим більше про кількість гормонів і поживних речовин в крові.
Не дивно, що між собою маркери теж узгоджуються погано. Один краще працює для дітей, інший - для дорослих, один добре пророкує ризик померти, а інший - ризик розвитку вікових патологій. Така спеціалізація дозволяє вирішувати конкретні завдання, але не просуває нас ближче до розуміння того, що таке старіння і як його вимірювати.
обхідний маневр.
Отже, ми хочемо шукати таблетку від старості, але не знаємо ні що це таке, ні як його виміряти. Щоб знайти вихід з цього становища, геронтологи вирішили подивитися на проблему з іншого боку.
Припустимо, ми ніяк не можемо визначитися з тим, що таке старіння, але точно знаємо, від чого люди зазвичай вмирають. І це не старість сама по собі, а конкретний набір вікових хвороб: серцева недостатність, атеросклероз, рак, хвороби Альцгеймера і Паркінсона, остеопороз, діабет, хронічна обструктивна хвороба легень і так далі. А їх уже набагато простіше діагностувати і відслідковувати.
Так з'явилася парадигма geroscience, яка пропонує розглядати старіння - принаймні, на рівні клінічних випробувань - як сукупність вікових хвороб і тим самим змальовує більш чіткий контур нашого ворога.
У цій ідеї є конкретне наукове обгрунтування. Сьогодні є кілька офіційно визнаних механічних причин старіння: запалення, виснаження клітинних запасів, молекулярні пошкодження, епігенетичні зміни, зрушення метаболізму, агрегація білків і реакція організму на стрес. Всі вони так чи інакше причетні до розвитку будь-якої вікової хвороби.
Наприклад, виникнення пухлин посилюється під дією стресу, реагує на обмін речовин в організмі, а також викликає запалення в тканини і пошкодження всередині клітин, як пухлинних, так і здорових. Скажімо, діабет розвивається на тлі порушень метаболізму і часто супроводжується запаленням і накопиченням білкових клубків.
Крім того, всі відомі причини старіння не існує в організмі поодинці, а підсилюють один одного. В результаті запалення змінюється обмін речовин, стрес призводить до агрегації білків, а епігенетичні зміни позбавляють стовбурові клітини можливості розмножуватися.
Таким чином, ієрархія причин старіння і смерті виявляється не вертикальною, а мережевий: причин виникає відразу безліч, а далі вони складаються в ту чи іншу вікову хворобу (і часто не одну).
Вихід з цієї ситуації сьогодні представляється таким: давайте шукати ліки від вікових хвороб окремо, тому що наявність або відсутність кожної з них - це ознака, який легко виміряти. Потім ці ліки можна перевіряти на ефективність і проти інших вікових захворювань.
І якщо якісь методи або препарати виявляться вірним засобом від декількох недуг відразу, це буде означати, що вони усувають відразу кілька причин смерті, тобто борються зі старістю в цілому.
Якщо геронтологи дійсно зберуться дотримуватися цієї методики, то навряд чи нам варто чекати гучних результатів випробувань «таблеток від старості».
Всі вони будуть «замасковані» під препарати від різних вікових хвороб, а їх здатність продовжити життя буде залежати від того, за скількома мішенях одночасно вони зможуть потрапити.
Слідом за цим можна уявімо собі, що і саме поняття «таблетки від старості» і «боротьби зі старінням» (а заодно модне слово «антиейджинг») зникнуть з наукового дискурсу: адже якщо ми прирівнюємо старість до набору конкретних хвороб, чи існує вона як?
Поліна Лосева https: // nplus1. ru /.
Ключові слова:.