Провідні дослідники виступили з програмними аналітичними статтями по головних питаннях онкології. Вісім статей, кожна з яких присвячена одній з найважливіших проблем цієї області, опубліковані в першому номері нового журналу Trends in Cancer видавництва Cell Press.
Як знання про мутації, що викликають рак, вплине на стратегію лікування?.
Вчені витратили десятки років на вивчення окремих генетичних мутацій, що викликають неконтрольоване ділення клітин. Пацієнти з онкозахворюваннями тепер можуть здати зразки пухлин на секвенування, яке визначить генетичні причини хвороби (а для багатьох з них дійсно є соотвествующее прицільне лікування). Проте ми все ще далекі від використання даних геному в повну силу.
У США цей напрямок в найближчі роки буде підтримано державної Ініціативою з прецизійної медицині (Precision Medicine initiative), оголошеної президентом Бараком Обамою в посланні до Конгресу.
Чи можемо ми звести різні види раку до набору спільних рис?.
У 2000 році в журналі Cell вийшла знаменита стаття «Критерії раку» (Hallmarks of Cancer), написана Робертом Вейнберг (Robert Weinberg) і Дугласом Ганаганом (Douglas Hanahan). Їх шорт-лист загальних принципів визначення раку включає уникнення загибелі клітин, здатність до самоcтоятельномуросту, нечутливість до сигналів пригнічення росту, проникнення в тканини і метастазування, необмежений потенціал клітинного поділу, розростання кровоносних судин. Робота залишається найбільш читаною і цитованої статтею Cell. З часу публікації нові дослідження відкрили ще два критерії: аномальний клітинний метаболізм і обхід імунної системи. Проте в нинішній статті Вейнберг говорить, що розуміння раку як єдиної хвороби - ілюзія. Хоча загальні принципи його розвитку спільні для багатьох типів пухлин, особливості їхньої поведінки роблять кожну пухлину унікальною.
Чому нас повинна хвилювати мікросередовище пухлини?.
Ракові клітини не існують в ізоляції. Вони працюють содружественно, використовують судини і позаклітинний простір. Розвинувся рак схожий на небажаний орган, що забирає ресурси у решти організму. Розуміння того, що навколишнє середовище є частиною пухлини і визначає її виживання, змусило дослідників переосмислити процес розвитку онкозахворювань. «За останні три десятиліття ми разом з Девідом Долбергом показали, що навіть потужних онкогенів недостатньо для формування пухлини, це відбувається лише за певних обставин. Потрібно співпраця імунної системи і ряд інших кроків і подій, щоб клітина стала по-справжньому злоякісної. Будова тканин - ключ до розуміння того, чому рак є орган-специфічної хворобою », - пише Міна Біссел (Mina Bissell), піонер в це області. Вона наполягає, що для успіху прецизійної медицини необхідно дослідження середовищ, які підтримують розвиток раку в різних органах.
Чи відіграє епігенетика роль в онкології?.
Рак часто визначається генетичними мутаціями, але мутації - не єдиний шлях зміни ДНК. Наші знання про рак змінюються набирає силу областю - епігенетикою, що досліджує фізичні зміни в ДНК, що не торкаються генеіческій код, але змінюють саме кодуються повідомлення. «Деякі дитячі пухлини демонструють метилювання ДНК в відсутність визначених мутацій. Ці відкриття підтримують ідею про те, що епігенетична регуляція безпосередньо бере участь в карциногенезу », - говорить Пітер Джонс (Peter Jones) з Інституту Ван Андел (Van Andel Research Institute). Майбутнє терапії раку, можливо, включає епігенетичні терапію, яка зараз апробується на деяких лімфомах. Вже досягнуті успіхи стосуються в основному раків крові, але є надія, що в комбінації з імунотерапії цей напрямок спрацює і для інших пацієнтів.
Чи стане імунотерапія поворотним моментом у боротьбі з раком?.
Імунотерапія раку була скромним напрямком, поки не стало з'ясовуватися, що вона здатна допомогти пацієнтам, яких неможливо було вилікувати традиційними методами. Ракові клітини вміють ховатися від імунної системи, а імунотерапія будить Т-клітини і відправляє їх на боротьбу з раком. Поки що найкраще ця стратегія працює з раками крові і меланомою. «Деякі пацієнти, чия очікувана тривалість життя до початку лікування вимірювалася місяцями, сьогодні як і раніше живі і активні. Ці препарати зараз працюють в терапії першої лінії, замінюючи або доповнюючи традиційну хіміотерапію та інгібітори кіназ », - пише Сюзанна Топалян (Suzanne Topalian), одна з головних розробників цього напрямку. У імунотерапії все ще залишається безліч невирішених проблем: наприклад, як відбирати пацієнтів, для яких цей підхід буде ефективним, і як визначити вірну послідовність введення ліків в комбінаціях.
Чи виправдає надії p53?.
Ген, що кодує білок p53 - один з найбільш часто мутують при раку. Його нормальна діяльність полягає в запобіганні раку, а кілька різних мутацій призводять до зростання і агресивної поширенню пухлини. Ця проблема мучить дослідників, оскільки p53предсталяет собою можливу мішень терапії, яка спрацює для багатьох видів раку. На жаль, білок виявився складнішим, ніж очікувалося. «Десять років тому функції p53 виглядали кристально ясно: він запускає інгібування клітинного циклу і апоптоз у зароджуються ракових клітинах, запобігаючи таким чином розвиток раку», - говорить Карен ВУСД (Karen Vousden), глава онкоісследованій в британському Бітсон інституті (Beatson Institute). «Однак за останні 10 років ми прийшли до визнання множинності і розбіжностям функцій p53 - від участі в перепрограммировании стовбурових клітин до контролю метаболізму та імунної відповіді», - пояснює вона. Існуючі ліки «включають» р53 і працюють добре, проте пов'язані з токсичними побічними ефектами й призводять до формування лікарської стійкості. У майбутньому такі ліки повинні будуть боротися з причинами втрати функцій р53.
Чи можна використовувати відмінності в клітинному метаболізмі раку?.
Ракові клітини використовують енергію не так, як нормальні, оскільки для нескінченного зростання пухлини потрібні інші види «палива». В останні роки інтерес до цієї особливості раку виріс. Досліджуються питання того, як терапія може порушити споживання енергії раковими клітинами. Одна з головних труднощів полягає в тому, що нормальні клітини залежать від тих же метаболічних шляхів. Що означає, що у лікування, що спирається на клітинний метаболізм, будуть побічні ефекти, схожі на хіміотерапевтичні. Однак накопичення знань про анаболическом метаболізмі дає приводи для оптимізму, пише Крейг Томпсон (Craig Thompson), директор Меморіального онкологічного центру Слоуна-Кеттерінг.
Чи годяться мишачі моделі для вивчення раку у людей?.
Ми вже близькі до використання 3D-органних культур, отриманих з клітин пацієнтів, в якості моделей раку в лабораторії.
Це абсолютно змінює картину доклінічних досліджень, дозволяючи тестувати потенційні ліки на людських тканинах. Але експерименти на мишах привели до безлічі проривних відкриттів, а з урахуванням генної інженерії ніяка експериментальна система не може змагатися в можливостях «настройки» з лабораторної мишею: дослідники навчилися створювати «олюднених мишей», впроваджуючи їм людські онкогени. При цьому слід пам'ятати, що миші - «не маленькі люди», пише голландський учений Антон Бернс-старший (Anton Berns, Sr.