Современные методы лечения мелкоклеточного рака, особенно иммунотерапия и таргетная терапия, открывают новые возможности для врачей и их пациентов, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет Pannochka. net В настоящее время химиотерапия остается стандартным методом лечения мелкоклеточного рака легких (МРЛ) первого и второго ряда.
Иммунотерапия добилась успехов в лечении МРЛ, а ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб и дурвалумаб привели к значительным улучшениям клинических исходов заболевания.
Что касается других вариантов терапии, экспериментальный цитотоксический препарат лурбинектедин (lubrinectedin) уже получил приоритетный статус орфанного препарата на основании значительного показателя объективного ответа 39,3%.
Кроме того, в недавнем исследования фазы II анлотиниба ALTER 1202 достигнуто значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП).
Перспективными выглядят новые способы интеграции иммунотерапии и низкомолекулярных препаратов группы ингибиторов тирозинкиназы.
Краткий обзор методов лечения мелкоклеточного рака легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет приблизительно 15% всех случаев рака легкого и является основной причиной смерти от рака у мужчин и второй по значимости причиной смерти от рака у женщин во всем мире.
Прогноз для пациентов с МРЛ остается мрачным, при 5-летней выживаемости менее 5% и средней общей продолжительностью жизни всего 2-4 месяца для пациентов, не получающих какого-либо активного лечения.
Основным фактором риска развития МРЛ остается курение табака, что также связано с высокой мутационной нагрузкой при этом заболевании.
Раннее выявление мелкоклеточного рака легкого является сложной задачей из-за отсутствия специфических симптомов и быстрого роста опухоли, что делает современные подходы к скринингу неэффективными при диагностике пациентов на ранних стадиях заболевания.
В соответствии с критериями Veteran Affairs (США), мелкоклеточный рак легкого обычно подразделяется на локализованный и обширный.
Обширная (поздняя) стадия заболевания присутствует примерно у 65% больных еще на момент постановки диагноза.
Терапевтические возможности при МРЛ ограничены.
Хирургия в виде лобэктомии является потенциальным вариантом для заболевания на стадии TNM I (T1-2N0M0) без вовлечения средостения или надключичной зоны.
Стандартная химиотерапия первой линии представляет собой комбинацию этопозида или же иринотекана с препаратами платины. На локализованной стадии применяется одновременная или последующая лучевая терапия области грудной клетки и средостения.
Если был достигнут полный ответ на терапию, показано профилактическое облучение головного мозга (ПОМ), чтобы предотвратить развитие метастазов в мозг.
На стадии обширного заболевания химиотерапия является главным методом терапии МРЛ первой линии. Однако роль облучения грудной клетки и ПОМ в настоящее время является спорной и неоднозначной для западных специалистов.
Медиана общей выживаемости (МВ) для пациентов с обширным мелкоклеточным раком легкого, получавших стандартную химиотерапию первой линии, составляет 10 месяцев.
МРЛ обычно чувствителен к первоначальному лечению, однако у большинства пациентов развивается рецидив заболевания, часто с дополнительными участками метастазирования.
К сожалению, очень немногие препараты признаны эффективными для терапии второй линии. Топотекан является стандартным препаратом второго ряда, но он не используется для пациентов отчасти из-за скромной эффективности и высокой гематологической токсичности.
Общая выживаемость (ОВ) пациентов, получавших топотекан, составляет всего 26 недель против 14 недель для пациентов, получавших оптимальную поддерживающую терапию.
В результате продолжающегося поиска новых схем терапии были предложены схемы с различными цитотоксическими препаратами, включая паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и винорелбин. Все они продемонстрировали скромные клинические результаты.
В последние годы таргетная терапия и иммунотерапия также активно испытывались, что вызывало множество разочарований и некоторые обнадеживающие результаты.
Здесь мы рассмотрим результаты клинических испытаний новых методов лечения мелкоклеточного рака легких с акцентом на многообещающие препараты.
Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого
В сегодняшнем обзоре вы встретите уже знакомые наименования и экспериментальные препараты, которые пока не встречаются в клинической практике.
Метрономная химиотерапия
Метрономные схемы химиотерапии в последние годы приковывают повышенное внимание.
Метрономную схему химиотерапии цисплатином, этопозидом и иринотеканом сравнивали с одноэтапным топотеканом в чувствительной рецидивирующем МРЛ (JCOG0605) у японских пациентов. В это исследование были включены 180 пациентов, рандомизированных 1:1 между контрольной или метрономной схемой.
Общая выживаемость пациентов, получавших трехкомпонентную метрономную химиотерапию, была значительно выше, чем у пациентов, получавших только топотекан (18,2 против 12,5 месяцев; ОШ 0,67, р=0,0079). Этот очень положительный результат представляет собой важный прорыв в терапии второй линии.
Однако токсичность метрономной схемы с тремя препаратами нельзя игнорировать.
Вопрос о том, может ли метрономная химиотерапия быть вариантом терапии второй линии в будущем еще предстоит изучить и проверить на дополнительных группах пациентов.
Лурбинектедин
Лурбинектин является ингибитором РНК-полимеразы II, которая обычно демонстрирует повышенную активности при МРЛ и отвечает за чрезмерную транскрипцию клеток рака.
Ожидается, что экспериментальный препарат лурбинектедин уменьшит пролиферацию опухолевых клеток, прежде всего, за счет ингибирования митоза.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дало лурбинектедину (PM1183) статус орфанного препарата для лечения МРЛ. Данное решение было основано на многоцентровом исследовании фазы II (NCT02454972), оценивавшего эффективность у 68 пациентов с рецидивирующим МРЛ.
Из 61 пациента, которые вошли в итоговый аналог, частота ответа составила 39,3%, причем у семи пациентов заболевание оставалось стабильным в течение более 4 месяцев после терапии, а медиана общей выживаемости составляла около 11,8 месяца.
Наиболее частым побочным эффектом была миелосупрессия: 44% нейтропения степени (G) 3/4, 12% фебрильная нейтропения и 8% тромбоцитопения степени 3/4. Из-за этих побочных эффектов 8 пациентов нуждались в прерывании курса, а у 10 пациентов дозу пришлось уменьшить из-за нейпропении степени G 4.
Авторы продолжающегося исследования фазы III по лурбинектину + доксорубицин против топотекана завершили сбор данных и должны опубликовать дополнительные доказательства в поддержку эффективности этого агента при МРЛ.
Иммунотерапия мелкоклеточного рака легкого
Современный арсенал иммунотерапии МРЛ включает давно известные препараты ипилимумаб, атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, а также дурвалумаб.
Ипилимумаб
Антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) является негативным регулятором фазы прайминга активации Т-клеток и подтвержденной мишенью для противоопухолевой терапии.
Ипилимумаб — человеческое моноклональное антитело против CTLA-4, которое блокирует CTLA-4 и его лиганды (CD80/CD86), способствуя активации и пролиферации Т-клеток.
В ранних клинических исследованиях ипилимумаб продемонстрировал длительное ингибирование многочисленных типов опухолей.
На основании данных предыдущих исследований в нового исследования II фазы оценена безопасность и эффективность ипилимумаба в сочетании с карбоплатином и этопозидом в качестве химиотерапии первой линии при обширном мелкоклеточном раке легкого.
В последнем проекте приняли участие 42 пациента, и 72,4% из них достигли объективного ответа, в то время как 84,8% достигли объективного ответа, связанного с иммунитетом.
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) составляла 6,9 месяца (95% ДИ 5,5–7,9), а медиана связанной с иммунитетом ВБП 7,3 месяца (95% ДИ 5,5–8,8).
Медиана общей выживаемости составила 17 месяцев (95% ДИ 7,9–24,3). Как минимум одно токсическое явление 3 степени и выше развилось у 35 из 39 пациентов (89,7%), причем у 27 пациентов (69,2%) это было связано с ипилимумабом.
Кроме того, пять случаев смерти были связаны с применением ипилимумаба.
Токсичность 3 степени и выше была связана, главным образом, с неврологическими побочными реакциями (10,3%), диареей (48,7%), снижением количества нейтрофилов (23,1%), анемией (15,4%), инфекцией (28,2%) и сепсисом (10,3%).
Другое исследование II фазы было проведено для изучения эффективности ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином. В нем приняли участие 130 пациентов, и 128 пациентов прошли лечение до конечной точки проекта.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 на следующие группы:
• паклитаксел + карбоплатин + плацебо (контроль)
• плацебо + паклитаксел + карбоплатин (после ипилимумаба)
• ипилимумаб + паклитаксел + карбоплатин с последующим приемом плацебо + паклитаксела + карбоплатина (одновременный прием ипилимумаба).
Лучший коэффициент ответа при контрольном, одновременном и поэтапном лечении ипилимумабом составил 49%, 32% и 57% соответственно, в то время как связанный с иммунитетом коэффициент ответа был 53%, 49% и 71% соответственно.
Показатель ВБП контрольного, одновременного и поэтапного ипилимумаба составляла 5,2, 3,9 и 5,2 месяца соответственно, а связанный с иммунитетом ВБП составлял 5,3, 5,7 или 6,4 месяца (ОШ=0,75 и 0,64; р=0,11 и 0,03) соответственно.
medbe.ru